Анализ чувствительности к COVID-19 у курильщиков на основании АПФ2. Курение может препятствовать противовирусному ответу хозяина за счет повышения частоты заражения гриппом и заболеваний нижних дыхательных путей у курильщиков.

Цзинь Ван¹, Цюлин Луо¹, Руи Чен², Тао Чэнь¹ и Цзянь-Сян Ли¹*

¹ Департамент токсикологии, Школа общественного здравоохранения, Медицинский колледж, Университет Сучжоу, г. Сучжоу, 215123, Китай.
² Отделение респираторной медицины, вторая дочерняя больница университета Сучжоу, г. Сучжоу, 215004, Китай;
* Адрес для корреспонденции: aljxcr@suda.edu.cn; Тел.: +86-0512-65881038

Курение может вызывать повышенную экспрессию АПФ2 в дыхательных путях, и это указывает на то, что курильщики характеризуются повышенной восприимчивостью к COVID-19 по сравнению с некурящими. Поскольку индуцированные курением изменения в экспрессии АПФ2 связаны с вирусной инфекцией и иммунными процессами, у курильщиков, инфицированных COVID-19, могут возникнуть серьезные проблемы со здоровьем.

Курение является глобальной проблемой общественного здравоохранения. В мире имеется около 1,3 миллиарда курильщиков, около трети из них живут в Китае, и это напрямую угрожает здоровью курильщиков и пассивных курильщиков¹. Проблемы со здоровьем, вызванные курением, являются важной проблемой, вызывающей общественное беспокойство, но с данной проблемой по-прежнему трудно справиться, поскольку она затрагивает личные жизненные привычки. Курение может вызвать рак легких и проблемы с сердечно-сосудистой и репродуктивной системами². Результаты исследований показали, что курильщики являются чувствительными к коронавирусу ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV)³.

Геном COVID-19 на – 80 % идентичен SARS-CoV и на – 96% идентичен коронавирусу летучей мыши⁶. По результатам структурного анализа на атомном уровне установили взаимодействие между рецептор-связывающим доменом (РСД) гликопротеина (S-белка) SARS-CoV и его рецептором, ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2), которые способствуют передаче SARS-CoV между видами и от человека к человеку^7,8. Было показано, что белок S вируса COVID-19, аналогичный белку SARS-CoV, может использовать АПФ2 для инфицирования хозяина^9-11. В одном недавнем исследовании предположили, что сродство между АПФ2 и РСД COVID-19 в 10–20 раз выше, чем РСД SARS-CoV¹¹. Уровень экспрессии АПФ2 может отражать восприимчивость к COVID-19.

В данном исследовании мы провели анализ закономерности экспрессии АПФ2 в тканях дыхательных путей людей и мышей с различным статусом курения на основе трех массивов данных Gene Expression Omnibus (GEO) [Дайджест Экспрессии Генов]. Нашей целью было определить, является ли курение сигарет фактором восприимчивости к COVID-19.

Экспрессия АПФ2 и корреляция с анамнезом курения

В массиве данных для легочных дыхательных путей в исследовании GSE994 уровень экспрессии АПФ2 у курящих в настоящее время был значительно выше по сравнению с никогда не курившими (t = 2295; P = 0,026) (Рис. 1А). Существенные различия между никогда не курившими и бывшими курильщиками отсутствовали. Кроме того, у бросивших курить уровень экспрессии АПФ2 был намного ниже по сравнению с курящими в настоящее время (t = 2,709; P = 0,001) (Рис. 1А). В массиве данных для эпителиальных клеток ротовой полости исследования GSE17913 уровень экспрессии АПФ2 у курящих в настоящее время был значительно выше по сравнению с никогда не курившими (t = 3674; P < 0,001) (Рис. 1B).

Курение сигарет и стимулирование экспрессии АПФ2 у мышей

После 1 дня воздействия курения уровень экспрессии АПФ2 в группе животных, подвергнутых воздействию курения, был значительно снижен по сравнению с контрольной группой. Однако уровень экспрессии АПФ2 был значительно выше в группе животных, подвергнутых воздействию курения через 2 и 5 месяцев воздействия. После 5 месяцев воздействия курения уровни экспрессии АПФ2 в группах со средней и высокой дозой были повышены в зависимости от дозы. Значительное дозозависимое повышение уровня экспрессии АПФ2 также наблюдали в легких мышей, подвергнутых 5-месячному воздействию курения плюс период восстановления продолжительностью 1 день. Кроме того, уровень экспрессии АПФ2 был выше в группе со средней дозой после 5 месяцев воздействия курения плюс период восстановления продолжительностью 13 дней.

Обсуждение

По результатам исследований установили, что АПФ2 является рецептором для SARS-CoV^7,8 и нового Уханьского коронавируса (COVID-19)^9-11. По результатам анализа корреляции и обогащения двух массивов данных человека (исследования GSE994 и GSE17913) мы показали, что вызванные курением изменения уровня экспрессии АПФ2 коррелируют с важными биологическими процессами, включая вирусные процессы и иммунный ответ, и это указывает на то, что АПФ2 принимает участие в процессе инфицирования вирусом и иммунном ответе.

В исследованиях эпидемии атипичной пневмонии, проводимых в 2002–2003 годы показали, что люди в возрасте < 25 лет имеют легкие или умеренные симптомы, в то время как у людей старше 60 лет с более серьезными заболеваниями смертность составила >50%¹². В эпидемиологических исследованиях также наблюдали половые различия в частоте и смертности от инфекции SARS-CoV^13,14. Вирусом COVID-19 могут быть заражены люди всех возрастов, но пожилые люди и люди с уже имеющимися заболеваниями характеризуются высокой восприимчивостью⁴. Существует также явная зависимость данного заболевания от пола, причем у мужчин он выше, чем у женщин, что может быть связано с высоким уровнем курения среди мужчин⁵.

Хорошо известно, что курение является фактором высокого риска для таких заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких и рак¹⁵. По результатам исследований подтвердили связь между курением и восприимчивостью к гриппозным инфекциям¹⁶. Курение также влияет на метаболизм фактора, активирующего тромбоциты, и может способствовать повышению частоты бактериальной суперинфекции у людей, у которых развивается грипп¹⁷. Более того, у курящих по сравнению с некурящими быстрее происходило снижение титра антител к гриппу¹⁸. В другом исследовании показали, что курение может препятствовать противовирусному ответу хозяина за счет повышения частоты заражения гриппом и заболеваний нижних дыхательных путей у курильщиков¹⁹. В данном исследовании у курильщиков наблюдали повышенную экспрессию АПФ2 во внутрилегочных дыхательных путях и эпителиальных клетках ротовой полости по сравнению с некурящими, и это указывает на восприимчивость курильщиков к 2019-CoV. Важно отметить, что уровень экспрессии АПФ2 у бывших курильщиков был ниже, и это позволяет предположить, что отказ от курения может привести к снижению восприимчивости к 2019-CoV. По результатам экспериментов, проведенных на животных, также показали существенные зависимые от дозы и времени взаимные связи между воздействием курения и экспрессией АПФ2 в тканях легких мышей. Отказ от курения в течение длительного, но не короткого времени может привести к обращению повышенной экспрессии АПФ2 в легких мышей.

Более подробно ознакомиться со статьёй »

Список литературы

1. Zhang, H.; Cai, B. The impact of tobacco on lung health in China. Respirology 2003, 8, 17-21, doi:10.1046/j.1440-1843.2003.00433.x.

2. IARC. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2004, 83, 1-1438.

3. Alraddadi, B.M.; Watson, J.T.; Almarashi, A.; Abedi, G.R.; Turkistani, A.; Sadran, M.; Housa, A.; Almazroa, M.A.; Alraihan, N.; Banjar, A., et al. Risk Factors for Primary Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Illness in Humans, Saudi Arabia, 2014. Emerg Infect Dis 2016, 22, 49-55, doi:10.3201/eid2201.151340.

4. Novel Coronavirus (2019-nCoV) advice for the public:Myth busters. Availabe online: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/myth-busters. (accessed on 2020.03.03).

5. Yang, Y.; Lu, Q.; Liu, M.; Wang, Y.; Zhang, A.; Jalali, N.; Dean, N.; Longini, I.; Halloran, M.E.; Xu, B., et al. Epidemiological and clinical features of the 2019 novel coronavirus outbreak in China. 2020, 10.1101/2020.02.10.20021675 %J medRxiv, 2020.2002.2010.20021675, doi:10.1101/2020.02.10.20021675 %J medRxiv.

6. Zhou, P.; Yang, X.L.; Wang, X.G.; Hu, B.; Zhang, L.; Zhang, W.; Si, H.R.; Zhu, Y.; Li, B.; Huang, C.L., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020, 10.1038/s41586-020-2012-7, doi:10.1038/s41586-020-2012-7.

7. He, L.; Ding, Y.; Zhang, Q.; Che, X.; He, Y.; Shen, H.; Wang, H.; Li, Z.; Zhao, L.; Geng, J., et al. Expression of elevated levels of pro-inflammatory cytokines in SARS-CoV-infected ACE2+ cells in SARS patients: relation to the acute lung injury and pathogenesis of SARS. J Pathol 2006, 210, 288-297, doi:10.1002/path.2067.

8. Li, W.; Sui, J.; Huang, I.C.; Kuhn, J.H.; Radoshitzky, S.R.; Marasco, W.A.; Choe, H.; Farzan, M. The S proteins of human coronavirus NL63 and severe acute respiratory syndrome coronavirus bind overlapping regions of ACE2. Virology 2007, 367, 367-374, doi:10.1016/j.virol.2007.04.035.

9. Zhou, P.; Yang, X.-L.; Wang, X.-G.; Hu, B.; Zhang, L.; Zhang, W.; Si, H.-R.; Zhu, Y.; Li, B.; Huang, C.-L., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020, 10.1038/s41586-020-2012-7, doi:10.1038/s41586-020-2012-7.

10. Wan, Y.; Shang, J.; Graham, R.; Baric, R.S.; Li, F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol 2020, 10.1128/JVI.00127-20, doi:10.1128/JVI.00127-20.

11. Tian, X.; Li, C.; Huang, A.; Xia, S.; Lu, S.; Shi, Z.; Lu, L.; Jiang, S.; Yang, Z.; Wu, Y., et al. Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody. Emerg Microbes Infect 2020, 9, 382-385, doi:10.1080/22221751.2020.1729069.

12. Nicholls, J.M.; Poon, L.L.; Lee, K.C.; Ng, W.F.; Lai, S.T.; Leung, C.Y.; Chu, C.M.; Hui, P.K.; Mak, K.L.; Lim, W., et al. Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet 2003, 361, 1773-1778, doi:10.1016/s0140-6736(03)13413-7.

13. Karlberg, J.; Chong, D.S.Y.; Lai, W.Y.Y. Do men have a higher case fatality rate of severe acute respiratory syndrome than women do? American Journal of Epidemiology 2004, 159, 229-231, doi:10.1093/aje/kwh056.

14. Leong, H.N.; Earnest, A.; Lim, H.H.; Chin, C.F.; Tan, C.S.H.; Puhaindran, M.E.; Tan, A.C.H.; Chen, M.I.C.; Leo, Y.S. SARS in Singapore — Predictors of disease severity. Ann Acad Med Singap 2006, 35, 326¬331.

15. Courtney, R. The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General, 2014Us Department of Health and Human Services Atlanta, GA: Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 20141081 pp. Online (grey literature): http://www.surgeongeneral.gov/library/reports/50-years-of-progress. 2015, 34, 694-695, doi:10.1111/dar.12309.

16. Finklea, J.F.; Sandifer, S.H.; Smith, D.D. Cigarette smoking and epidemic influenza. Am J Epidemiol 1969, 90, 390-399, doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a121084.

17. Miyaura, S.; Eguchi, H.; Johnston, J.M. Effect of a cigarette smoke extract on the metabolism of the proinflammatory autacoid, platelet-activating factor. Circ Res 1992, 70, 341-347, doi:10.1161/01.res.70.2.341.

18. Finklea, J.F.; Hasselblad, V.; Riggan, W.B.; Nelson, W.C.; Hammer, D.I.; Newill, V.A. Cigarette smoking and hemagglutination inhibition response to influenza after natural disease and immunization. Am Rev Respir Dis 1971, 104, 368-376, doi:10.1164/arrd.1971.104.3.368.

19. Aronson, M.D.; Weiss, S.T.; Ben, R.L.; Komaroff, A.L. Association between cigarette smoking and acute respiratory tract illness in young adults. Jama 1982, 248, 181-183.

PP-CHM-RUS-0425 06.04.2020